CDK4成为/6抑制剂HR /HER2-晚期乳腺癌患者的新选择

目前，乳腺癌已成为女性发病率最高的恶性乳腺癌，激素受体阳性乳腺癌占乳腺癌的大部分。乳腺癌不能因为乳腺癌而戛然而止。CDK4哌柏西利是一种抑制剂（Palbociclib，爱博新)的出现已成为激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗的新选择。本文分享了绝经前的一个例子HR /HER2-晚期乳腺癌患者选择一线治疗CDK4/6抑制剂内分泌治疗，结合卵巢功能抑制（ovarianfunctionsuppression，OFS），最终获得生存效益的病例。在治疗过程中，患者的不良反应是可控的，没有停药或减少。杨清默，北京大学临床医学博士、副主任医师、厦门大学第一附属医院乳腺外科副主任、海峡两岸医疗卫生交流协会乳腺专业小组成员、福建海峡医疗卫生交流协会临床诊疗分会成员、中国整形外科协会科技创新与整合分会成员、中国医疗保健国际交流促进协会整形外科与功能外科分会整形外科健康教育与康复小组成员、福建医学协会整形美容分会青年委员会成员。基本病史患者女性，33岁，月经规律。2018年10月，主要原因是发现左乳腺肿块2年多，腰背痛半年。否认慢性病和家族史。患者入院后体检:左内陷，左乳中心区可触及一个肿块，范围约8cm×5cm，硬，边界不清，不易移动，无压痛。肿大的淋巴结可触及左腋窝，最大直径约3.5cm。右乳和右腋窝不接触肿瘤，双侧锁骨不接触肿胀淋巴结。辅助检查：①胸部CT示：左乳占位，恶性的可能性很大。左腋窝多发淋巴结肿大，多发转移。②腹部超声:肝左叶低回声肿块，大小约6.0×3.1cm，建议进一步澄清肝右叶中等回声结节。胆、胰、脾、双肾、子宫及双附件无明显异常。③PET-CT示:图像显示左上肺有三个稍高的代谢小结节影，大约是0.4cm。左乳外象限块状软组织影，大小约5.0cm×3.1cm。左腋窝肿大，代谢淋巴结高。肝脏多发性局灶性高代谢阴影。颅底、脊柱多椎体、左侧1、5前肋、左肩胛骨、骨盆多骨、双侧股骨多发性骨密度不均匀。部分骨损伤，新陈代谢增加。初步诊断为左乳腺癌与左腋窝多发淋巴结转移、左上肺结节、肝内及全身多发骨转移、右腰肌旁转移。④心电图，心脏彩超，颅脑MRI和ECT没有明显的异常。排除明显禁忌，患者于2018年10月在超声引导下进行左乳肿块和左腋下淋巴结粗针穿刺活检，过程顺利，病理表现为浸润性导管癌（invasiveductalcarcinoma，IDC），左腋下淋巴结符合转移。免疫组化：ER(强，60%)，PR(中等，40%)，HER2(2 )、Ki-67( ，25%)。进一步。FISH验证HER2没有扩张。结合患者病史和穿刺病理结果，明确诊断为左乳腺浸润导管癌（Ⅳ期，LuminalB分子分类：HR阳性HER2阴性型。结合患者的身体状况、个人治疗意愿和分子分型，内分泌治疗是一线选择CDK4来曲唑 OFS，同时，唑来膦酸治疗骨转移。2周期治疗后复查，超声显示:左乳多发低回声结节（BI-RADS6类)与左腋窝淋巴结肿大相比，肝内左叶结节较2018年10月17日缩小至1.9cm×1.6cm，未见明显异常，主诉腰背痛明显减轻，综合评价部分缓解(partialresponse，PR)。4、6综合评价维持周期治疗后的综合评价PR。患者仍采用原方案治疗，定期复查，无明显转移或复发迹象。在治疗过程中，患者无腹泻、疲劳、发烧等症状，定期血象检测，未服药一周内可恢复中性粒细胞下降，无需干预，治疗期间无不良反应停药或减少。专家点评欧阳忠，厦门大学第一附属医院乳腺外科主任、主任医师、厦门大学教授、博士、硕士导师、海峡两岸医疗卫生交流协会乳腺组主任、中国医学协会医学美容分会美容美容组委员、中国医学教育协会乳腺疾病专业委员会委员、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员、临床合作委员会委员。患者为年轻女性，月经规律。既往诊断为：左乳腺浸润性导管癌（Ⅳ期，LuminalB分子分类：HR /HER2-类型。作为首诊IV期的HR /HER2-对于晚期乳腺癌患者，一线治疗方案需要综合考虑月经状况、转移、病理分类等因素，为患者提供最佳方案。1.HR /HER2-选择晚期一线内分泌治疗方案既往PALOMA-1结果表明，与来曲唑单药相比，哌柏西利 来曲唑明显改善PFS。其后Ⅲ期PALOMA-2结果证实了上述结论，哌柏西利 来曲唑对比安慰剂 来曲唑，PFS分别为27.6个月和14.5个月（HR0.563，95%CI0.461~0.687，P<0.0001），其中约31.5%的病人是初治IV期。内脏转移亚组分析显示，两组患者PFS分别为19.3个月和12.3个月（HR0.62，95%CI0.47~0.81，P<0.0005）。既往未使用过内分泌治疗且伴有内脏转移的亚组中，两组中位PFS分别为23.7个月和13.9个月（HR0.55，95%CI0.36~0.85，P<0.0005）。患者为左腋窝淋巴结转移、肝转移癌、全身多发骨转移和绝经前年轻患者。根据以往的临床经验，综合分析患者的年龄、身体状况和病理结果HR /HER2-乳腺癌患者(无内脏危象)，虽然指南也推荐内分泌治疗，但在CDK4/6抑制剂上市前，没有更好的内分泌治疗方案可供选择，化疗将优先考虑临床。PALOMA-2结果表明，2019年，来曲唑联合来曲唑能给这类患者带来好处。ASCO第一项报告CDK4/6与单药化疗(卡培他滨)头对头对比抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗。Young-PEARL研究，入组绝经前HR结果表明，晚期阳性乳腺癌患者在安全性方面优于单药化疗组，两组中位PFS分别为20.1个月和14.4个月（HR0.659，95%CI0.437~0.994，P=0.0469）。提示这类患者选择哌柏西利联合内分泌治疗可获得理想。<0.0001），其中约31.5%的患者为初治IV期。内脏转移亚组分析显示，两组患者PFS分别为19.3个月和12.3个月（HR0.62，95%CI0.47~0.81，P<0.0005）。既往未使用过内分泌治疗且伴有内脏转移的亚组中，两组中位PFS分别为23.7个月和13.9个月（HR0.55，95%CI0.36~0.85，P<0.0005）。该患者为初诊左乳腺浸润性导管癌伴左腋窝淋巴结转移、肝转移癌、全身多发骨转移，且为年轻的绝经前患者。综合分析患者年龄、身体状况和病理结果，若按照以往的临床经验，对于年轻且多发转移的HR /HER2-乳腺癌患者（无内脏危象），虽然指南也会推荐内分泌治疗，但在CDK4/6抑制剂上市之前，没有更好的内分泌治疗方案可供选择，临床会优先考虑化疗。但PALOMA-2研究的结果显示哌柏西利联合来曲唑能给该类患者带来获益，同时2019年ASCO报道了第一项CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗与单药化疗（卡培他滨）头对头对比的Young-PEARL研究，入组绝经前HR阳性晚期乳腺癌患者，研究结果显示，哌柏西利组在和安全性方面都优于单药化疗组，两组中位PFS分别为20.1个月和14.4个月（HR0.659，95%CI0.437~0.994，P=0.0469）。提示对于该类患者选择哌柏西利联合内分泌治疗能获得理想的。2.沙西利联合方案可以快速缓解患者症状该患者晚期一线治疗选择哌柏西利 来曲唑 OFS，2综合评价周期，肝病灶从6.0cm到1.9cm，主诉腰背痛明显改善，症状明显缓解。PALOMA-2研究表明，对于一线哌柏西利 来曲唑治疗HR /HER2-转移性乳腺癌患者、非内脏病和内脏病患者的第一次缓解时间是2.9个月和4.3几个月。患者仅用药两周期即明显缓解，效益明显。3.沙西利不良反应全过程管理对于PALOMA[3]发现主要的不良反应是中性粒细胞减少、感染、白细胞减少、疲劳、贫血、恶心等。中性粒细胞减少症是剂量调节的主要原因，主要发生在前6个月，然后发生率逐渐下降，没有剂量积累效应。目前，研究认为，哌柏西利引起的中性粒细胞减少是为了停止细胞周期，但增殖中性粒细胞的经验被保留在[4]之前。目前，血液毒性似乎可以通过剂量调整得到有效的管理，而无需预防性地使用集落刺激因子。2018年7月，CDK4/6经中国国家药品监管管理管理管理管理管理管理管理管理管理管理管理管理管理管理管理管理管理管理管理管理管理管理管理管理管理管理管理管理管理（NMPA）批准在中国上市。由于哌柏西利是口服制剂，只需定期监测血常规，无明显其他不良反应，患者生活质量高HR /HER2-晚期乳腺癌患者的身心都是很好的保障和安慰，改变了HR /HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，给HR /HER2-晚期乳腺癌患者带来新的希望。未来，随着医疗保险政策的调整和支持，如果沙西利能够纳入医疗保险范围，将大大缓解患者的经济压力，给予更多HR /HER2-晚期乳腺癌患者带来生存效益。