一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助化疗

比利时临床审计学术研究所的 van Zeijl 左右期对阿兹海默的（新的）专门设计得病人透过了的系统综述，评论刊发在 European Journal of Surgical Oncology。

拉丁美洲每年有近千人亡于阿兹海默，其只剩领军仍逐年减低，以外 IIa-c 期和 III 期得病症的 5 年生还领军并列 55～80% 和 40～78%，IV 期得病症的 1 年生还领军为 35～62%。对于 I-IIIb 期得病症，开刀仍是得病人的基石，但毕竟改进术式，无论如何转用开刀都很难进一步提较高生还领军，必须为了让专门设计得病人手段。

的系统特异性得病人和免疫系统疗法已被推测必需，学术研究者检索了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可切除阿兹海默的无关 II/III 期临床研究，以审核（新的）专门设计得病人对较一般而言阿兹海默的。

专门设计得病人

专门设计得病人的临床研究主要集当中在移转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年生还领军 ≤ 50% 的 III 期术后的得病症，一小临床研究针对较一般而言 II 期得病症或 IV 期得病症。得病人模式包含化疗、免疫系统得病人、酪氨酸、HIV、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 减缓剂（简述所示 1）。

所示 1 阿兹海默的系统得病人的发展

1． 化疗

尽管反应会领军仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是高血压阿兹海默的新的标准得病人设计方案，当中位存活为 5.6～11 年初。由于既往学术研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步学术研究。

2． 免疫系统得病人

免疫系统疗法是通过诱导得病症免疫系统的系统、弱化免疫系统需要的话来对外用前列腺癌，领域大环境很好。由于阿兹海默是免疫系统原性最强的前列腺癌之一，左右数十年该领域学术研究广泛， 1995 年酪氨酸 a（IFNa）被首肯常用专门设计得病人，2011 年开始免疫系统均会减缓剂日趋兴起，这些免疫系统疗法有非常较高的反应会领军、非常长的惟独存活（PFS）和总存活（OS）。

1) 酪氨酸

IFNa 得病人非常早阿兹海默的效果从未得到推测，FDA 首肯 IFNa 常用专门设计得病人是基于 1995 美国东部协作组的一项临床研究 次测试（RCT），该次测试辨识较高口服 IFNa 只能非常长无得病情恶化存活（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相对较小（n = 280）且学术研究辨识口服危险性很强。最后的 RCTs 和其他学术研究都最终推测 IFNa 能非常长远期无移转到存活（DMFS）和 OS。

该口服普遍存在争议的另一个原因就是其严重影响的危险性效用严重影响降低了得病症的存活质量。下一代学术研究应致力于辨认受益于 IFN 得病人的亚组人群，以尽量避免无想得到人群不感兴趣不必要的得病人。以外注意到染剂（IFN-a-2b）似乎能非常长 IIb/III-N1 期和息肉标准型得病症的 RFS 和 DMFS。

表 1 准备透过或已收尾的较一般而言阿兹海默专门设计得病人的 III 期临床研究

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b相异观察性学术研究三站OS, RFS, QoL, 危险性椭圆形态R收尾时间段20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹单外用

相异1年较高口服分拆IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 危险性

椭圆形态

C

收尾时间段

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

处置

3 年伊匹单外用

相异

CPA

三站

OS, RFS, QoL, 危险性

椭圆形态

F

收尾时间段

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母单外用

相异

1 年较高口服分拆 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 危险性

椭圆形态

R

收尾时间段

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

处置

1 年帕母单外用

相异

CPA

三站

OS, RFS

椭圆形态

R

收尾时间段

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹单外用和CPA匹配纳武单外用

相异

1 年纳武单外用和CPA匹配伊匹单外用

三站

OS, RFS

椭圆形态

C

收尾时间段

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

相异

CPA

三站

OS, RFS, QoL, 必需性

椭圆形态

C

收尾时间段

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

处置

1 年将近拉菲尼或曲美替尼

相异

CPA

三站

OS, RFS, 必需性

椭圆形态

C

收尾时间段

2018

详见

R-招募，C-关闭，F-收尾，PEG-染剂化，IFN-酪氨酸，

OS-总存活，RFS-无得病情恶化存活，QoL-存活得病人

2) HIV

阿兹海默HIV可抑止持续性的特异性以阻挠移转到。阿兹海默细胞会表将近多种不同的无关外用原，最理想的HIV是能包含所有无关外用原供外用原递呈细胞会（APC）辨认并抑止充分的免疫系统需要的话。20世纪外用原异质性和抑止的免疫系统减缓相对强于，此时HIV可能非常好地缺少效用。

利用骨髓细胞会显现出的HIV是典标准型的有意识得病人，但制备这些HIV耗时不长，这给同种则有HIV的领域丢失了空间。既往临床研究辨识以外的同种则有HIV的变差，有些甚至可能有害，而骨髓HIV大环境很好，2014 年 Wilgenhof 等利用骨髓树突椭圆形细胞会（DC）得病人 III/IV 期术后得病症，6.4 年当中位随访期过后有 1/3 得病症惟独存活且超过 50% 的得病症只剩。

3) 外用 CTLA-4 外用体

细胞会危险性 T 细胞会无关外用原 4（CTLA-4）是免疫系统均会受体减缓剂，CTLA-4 联结 APC 能减缓 T 细胞会基本功能，进而削弱得病症自身的特异性。伊匹单外用可以阻断 CTLA-4 效用，促进 T 细胞会重置和转化。临床医师需要提醒伊匹单外用的副效用，最常见的不好反应会包含得病症、息肉、荷尔蒙的系统过氧化会（如肾上腺机能减退、甲椭圆形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲倦。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 仅有辨识伊匹单外用显著提较高 III-IV 期得病症当中位 OS，28.5% 的得病症营养不好得到了操纵。因此拉丁美洲药品管理委员会（EMA）于 2011 年首肯伊匹单外用常用 III 和 IV 期不能不切除阿兹海默得病症的得病人。以外有数项临床研究仍在透过，以学术研究不同口服伊匹单外用针对不同应于得病症的。

4) 外用 PD-1 外用体

举例来说生还蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞会表面的 T 细胞会共减缓受体。正常其组织当中 PD-1 与其配体 PD-L1 联结后只能减缓过度的免疫系统需要的话，延续免疫系统耐受。阿兹海默细胞会表将近 PD-L1 只能减缓 T 细胞会重置和转化，外用 PD-1 外用体只能阻断这一效用。

相比伊匹单外用，外用 PD-1 外用体的副效用较再加发生但危险性非常为，主要的副效用包含得病症、息肉、高血压甚至风湿热、荷尔蒙营养不好、感染性、肾脏减退以及皮疹、瘙痒症等皮凝危险性反应会。

2015 年 EMA 首肯外用 PD-1 外用体纳武单外用和帕母单外用常用得病人不能不切除的 IIIc 和 IV 期阿兹海默，同年 FDA 首肯共同领域纳武单外用和伊匹单外用得病人非常早阿兹海默。学术研究推测纳武单外用显著提较高 BRAF 野生标准型得病症的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项无关临床研究比较外用 PD-1 外用体与外用 CTLA-4 外用体或 IFNa 的，以及外用 PD-1 外用体常用可切除非常早阿兹海默得病症的，以外次测试仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 减缓剂

约 50% 的阿兹海默得病症普遍存在 BRAF 等位基因，等位基因与日照有关。诱导的苏氨酸激酶 BRAF 通过诱导丝裂原重置蛋白激酶（MAPK）通路在细胞会转化当中缺少关键效用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

学术研究辨识 BRAF 减缓剂威罗菲尼和将近拉菲尼只能所致 III-IV 期 BRAF 等位基因的得病症显现出极端的需要的话，但 6～8 年初后得病症时会出现抗药性和营养不好进展，这种抗药性一小是由于 BRAF 再诱导或 MEK 等位基因（简述所示 2）。

共同领域 BRAF 减缓剂和 MEK 减缓剂只能非常长 PFS 和 OS，减低反应会领军。常见的口服过氧化会包含痛风、疲倦、脱发、眩晕和得病症，BRAF 减缓剂还能所致凝损害，如皮疹、光敏、过度射影，甚至皮凝。

所示 2 BRAF 减缓剂发生抗药性的基本概念

新的专门设计得病人

新的专门设计得病人不仅能改善实体的预后，还能提较高开刀切除领军和渐进操纵领军，其只能通过监测反应会和术后流行得病学透过审核，对新的专门设计得病人不需要的话的得病症可以改用非常适当的处置。较一般而言阿兹海默的新的专门设计得病人还处在20世纪期当中，以免疫系统得病人为主，包含酪氨酸、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 减缓剂、T-VEC，无关临床研究仍在透过当中。

（T-VEC 是一种溶瘤得HIV，2016 年被首肯常用得病人非常早阿兹海默。T-VEC 只能在细胞会当中复制并抑制这些细胞会显现出粒细胞会-细胞因子会为当中心抑制因子（GM-CSF），当这些细胞会乙烯时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）专门设计得病人在非常早阿兹海默的很好激起了广泛的关注，大家都在翘首希望 III 期临床研究的正确性结果，鉴于当中后期次测试观察到的不好事件严重影响影响得病症孤独质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视存活质量的审核。

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编辑： 汪宇慧